Синдром Мартина — Белл (синдром ламкої X-хромосоми, fragile X syndrome (FXS), FraXС) — це генетичне захворювання, що характеризується низкою проблем у розвитку та поведінці. Це найпоширеніша спадкова причина інтелектуальної недостатності та розладів аутистичного спектра.

Синдром ламкої Х-хромосоми (FXS) вражає людей будь-якого расового та етнічного походження в усьому світі. За оцінками, він зустрічається приблизно в 1 на 4000 чоловіків і 1 на 6000 жінок. 

Оскільки синдром ламкої Х-хромосоми — це генетичне захворювання, зчеплене з Х-хромосомою, воно вражає переважно чоловіків. Це пов'язано з тим, що чоловіки мають лише одну Х-хромосому (XY), водночас жінки мають дві Х-хромосоми (XX). Якщо чоловік успадковує мутований ген FMR1 у своїй Х-хромосомі, у нього  розвивається FXS, оскільки йому не вистачає здорової копії гена, щоб компенсувати мутацію. З іншого боку, жінки мають другу Х-хромосому, яка може містити здорову копію гена FMR1, що дає певний захист від повного прояву синдрому. Однак жінки з FXS все одно можуть відчувати ряд симптомів, хоча вони часто бувають м'якшими, ніж у чоловіків.

Важливо зазначити, що хоча синдром Мартина — Белл переважно вражає чоловіків, жінки також можуть зазнавати значного впливу, особливо ті, що мають повну мутацію гена FMR1. До того ж жінки, які мають премутацію гена FMR1, можуть самі відчувати деякі симптоми й мають підвищений ризик передачі премутації своїм дітям.

Чоловік зі зламаною Х-хромосомою не може передати її жодному із синів, лише дочкам. Жінка з однією мутантною хромосомою має однакові шанси передати її й дочкам, і синам з імовірністю 50%. Спадкування синдрому ламкої Х-хромосоми зазвичай збільшується з кожним новим поколінням.

Симптоми

Через широкий спектр симптомів та варіабельність їх вираженості, синдром Х-хромосоми може по-різному впливати на людей. Деякі можуть мати легкі симптоми та відносно добре функціонувати, водночас  інші можуть мати більш значні проблеми з розвитком і поведінкою, що потребують постійної підтримки та втручання.

Ось ключові характеристики синдрому Мартина — Белл:

• Інтелектуальна недостатність: Люди із FXS часто мають інтелектуальні порушення, які можуть варіюватися від легких до помірних. Це впливає на їхню здатність вчитися, розв'язувати проблеми та адаптуватися до нових ситуацій.
• Поведінкові проблеми: Поведінкові проблеми часто зустрічаються у разі FXS і можуть включати гіперактивність, імпульсивність, тривожність, соціальні труднощі, дефіцит уваги та сенсорну чутливість.
• Фізичні особливості: Хоча і не завжди, деякі люди з FXS можуть мати такі фізичні особливості, як-от довге обличчя, великі вуха, опуклі щелепи та гіпергнучкі суглоби.
• Затримка розвитку мови та мовлення: Затримка мовного розвитку та затримка мовлення є поширеним явищем у людей з FXS. Це може проявлятися як труднощі з артикуляцією, виразною мовою та соціальним спілкуванням.
• Ознаки розладу аутистичного спектра (РАС): Багато людей з FXS демонструють риси, пов'язані з розладом аутистичного спектра (РАС), зокрема проблеми з соціальною взаємодією, повторювану поведінку та труднощі з сенсорною обробкою.
• Гіперактивність та емоційна регуляція: Люди з FXS можуть мати труднощі з регулюванням своїх емоцій і можуть відчувати підвищену чутливість до сенсорних стимулів, що призводить до емоційних зривів або спалахів.

Синдром Мартина — Белл викликаний мутацією в гені FMR1 на Х-хромосомі. Мутація гена FMR1 призводить до пригнічення транскрипції білка FMR1. У здорових індивідів FMR1 регулює значну популяцію мРНК: FMR1 відіграє важливу роль у навчанні та запам'ятовуванні, а також бере участь у розвитку аксонів, формуванні синапсів, появі та розвитку нервових зв'язків.

Діагностика синдрому ламкої Х-хромосоми 

Діагностика синдрому ламкої Х-хромосоми (FXS) передбачає генетичне тестування для виявлення мутацій в гені FMR1 на Х-хромосомі. Нижче наведені етапи та методи, які використовуються для діагностики ФХС в медичних центрах «Мати та дитина».

Початкове обстеження зазвичай охоплює ретельне клінічне обстеження на основі історії розвитку, фізичних особливостей та поведінкових симптомів. Загальні ознаки, що спонукають до подальшого обстеження, охоплюють інтелектуальну недостатність, затримку розвитку, поведінкові проблеми, а також сімейний анамнез синдрому Мартина — Белл або пов'язаних з ним станів.

Генетичне тестування:

• ДНК-тест: Основним інструментом діагностики синдрому Х-хромосоми є ДНК-тест, який вимірює кількість CGG-повторів у гені FMR1. Цей тест зазвичай виконується за допомогою зразка крові.
• ПЛР (полімеразна ланцюгова реакція): Цей метод ампліфікує сегмент ДНК, що містить ділянку CGG-повторів у гені FMR1, для визначення кількості повторів.
• Саузен-блот-аналіз: Цей метод використовується для виявлення великих експансій та статусу метилювання гена FMR1. Він надає інформацію про розмір експансії CGG-повторів і про те, чи є ген метильованим (мовчазним), що свідчить про наявність синдрому.

Типи мутацій гена FMR1:

• Нормальний алель: Особи з менш ніж 45 CGG повторами в гені FMR1 вважаються такими, що мають нормальний алель, і на них не впливає FXS.
• Проміжна/сіра зона: Особи з 45–54 CGG повторами перебувають в проміжному діапазоні та зазвичай не мають симптомів, але існує ризик збільшення кількості повторів у наступних поколіннях.
• Премутація: Люди з 55–200 повторами CGG вважаються носіями премутації. Зазвичай вони не мають FXS, але схильні до ризику народження дітей з повною мутацією і можуть мати супутні захворювання, як-от синдром тремору/атаксії, асоційований з Х-хромосомою (FXTAS), або первинна недостатність яєчників, асоційована з Х-хромосомою (FXPOI).
• Повна мутація: Особи з більш ніж 200 повторами CGG мають повну мутацію, що призводить до метилювання і замовчування гена FMR1, який викликає FXS.

Сім'ї, які проходять тестування на синдром Х-хромосоми, повинні отримати генетичне консультування для розуміння наслідків результатів тесту, моделей успадкування та репродуктивних можливостей. У разі виявлення премутації може бути рекомендовано подальше тестування та моніторинг супутніх станів.

Рання діагностика синдрому Х-хромосоми має вирішальне значення для доступу до відповідних втручань, які можуть значно покращити результати для пацієнтів.

Лікування синдрому Мартина — Белл

Лікування синдрому ламкої Х-хромосоми (FXS) зосереджене на керуванні симптомами та підтримці розвитку, оскільки наразі не існує ліків проти цього розладу. Підхід загалом є мультидисциплінарним і передбачає залучення терапевтів, педагогів та членів сім'ї. Зосередимось на медичному втручанні

• Стимулятори: Такі ліки, як-от метилфенідат, можуть використовуватися для лікування симптомів синдрому дефіциту уваги та гіперактивності (СДУГ).
• Антидепресанти: Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), наприклад флуоксетин, можуть бути призначені для лікування тривоги та розладів настрою.
• Антипсихотики: Такі ліки, як-от арипіпразол або рисперидон, можуть допомогти впоратися з поведінковими проблемами, зокрема агресією та самоушкодженням.
• Протисудомні препарати: Особам, які страждають на судоми, можуть бути призначені протисудомні препарати, як-от вальпроат або ламотриджин.
• Альфа-агоністи: Такі ліки, як-от клонідин або гуанфацин, можуть використовуватися для лікування гіперактивності та імпульсивності.

Регулярні огляди у лікаря важливі для моніторингу росту, розвитку та ефективності лікування. Це охоплює керування будь-якими супутніми медичними станами, як-от судоми або шлунково-кишкові проблеми.

Тривають дослідження, спрямовані на пошук нових методів лікування синдрому. Клінічні випробування вивчають різні підходи, зокрема таргетовану терапію, яка спрямована на генетичні та молекулярні причини, що лежать в основі синдрому.

Раннє втручання має вирішальне значення для людей з цією хворобою. Усуваючи симптоми та підтримуючи розвиток з раннього віку, багато людей з синдромом Мартина — Белл можуть досягти значного прогресу та вести повноцінне життя.

Автор: Переїденко Тетяна Іванівна — генетик.

Джерела:

• https://medlineplus.gov/genetics/condition/fragile-x-syndrome/